今天，审方班药师问了一问题：早产新生儿，吸入性肺炎、*疸等情况下，常见处方青霉素+头孢曲松/他定。双β-内酰胺类联用的情况合理嘛？
这种问题，一线药师常觉得困惑，因找不到依据，不能贸然质疑医生的用药。
除此之外，医院常见到上呼吸道感染并发热，支气管炎或肺炎，处方青霉素/氨苄西林+头孢呋辛/唑啉，或者青霉素+氨苄西林，联用3-5天，据医医院，给处方点评药师上了眼药，让你不好反驳，。
//传统观点//《药理学》认为：β-内酰胺类抗菌药物的作用靶点为结合青霉素结合蛋白家族成员（PBPs），进而破坏细菌的细胞壁，发挥抗菌作用，若两者联用会产生竞争性拮抗作用，临床上常认为是不合理组合。
//疑惑的问题是--真有指南的推荐//青霉素/氨苄西林+头孢噻肟/头孢曲松（中枢感染）
第48版《热病》指出急性细菌性脑膜炎
早产儿及至1月龄，病原体为B族链球菌（GBS）等，选择氨苄西林+头孢噻肟；
年龄在50岁以上、嗜酒者、有严重基础疾病或细胞免疫功能受损者，肺炎球菌、李斯特菌，革兰氏阴性杆菌，氨苄西林+头孢噻肟或氨苄西林+头孢曲松。
《国家抗微生物药物治疗指南》第2版--细菌性脑膜炎
2-50岁，肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌、单核李斯特菌等，合并推荐氨苄西林+头孢噻肟或氨苄西林+头孢曲松。
《国家抗微生物药物治疗指南》第2版--脑脓肿
颅脑创伤/颅脑术后，金葡、表葡、肠杆菌科、铜绿等，苯唑西林/双氯西林/氯唑西林+头孢吡肟/他定。
还有一些其它报道，请继续
头孢唑林+头孢他啶加入透析液
这主要用于腹膜透析相关腹腔感染，国际腹膜透析协会《腹膜透析相关感染的建议》指出：选择抗生素的抗菌谱必须覆盖革兰阳性菌（如金葡等）和阴性菌（如铜绿等）。
覆盖革兰氏阳性菌：一代头孢菌素或万古霉素；
覆盖革兰氏阴性菌：三代头孢菌素或氨基糖甙类；
头孢唑林+头孢他啶腹腔内给药效果优于相同剂量的静脉给药（局部药物浓度高于致病菌MIC，迅速达到有效抗菌浓度）
针对CRE感染的双碳青霉烯联用
这个针对泛耐药KPC-Kp感染的治疗方案是厄他培南联合亚胺培南、美罗培南。这个联合用药在于KPC对厄他培南较其他碳青霉烯类有更强的亲和力，通过“牺牲”厄他培南，消耗水解酶，掩护了亚胺培南、美罗培南结构不被破坏，使其更好地发挥强大的抗菌作用。该方法在体外已证实是有效的，并且已经有成功的个例报道。
抗PA的双β-内酰胺类联用
年《广泛耐药革兰阴性杆菌感染抗菌治疗专家共识》对广泛耐药铜绿假单胞菌感染的治疗方案，有推荐双β-内酰胺类联合：头孢他啶+哌拉西林他唑巴坦、头孢他啶+头孢哌酮/舒巴坦、氨曲南+头孢他啶、氨曲南+哌拉西林他唑巴坦。
年《铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识》中指出：铜绿假单胞菌（PA）肺炎治疗有推荐抗PA的β-内酰胺类+氨基糖苷类，或抗PA的β-内酰胺类+抗PA喹诺酮类，或抗PA的喹诺酮类+氨基糖苷类；也可采用双β-内酰胺类药物治疗，如哌拉西林/他唑巴坦+氨曲南。其主要是用于MDR-PA下呼吸道感染患者。
氨苄西林+头孢曲松（IE感染）
第48版《热病》指出粪肠球菌致感染性心内膜炎，备选方案氨苄西林+头孢曲松，其理论基础为序贯阻断青霉素结合蛋白4和5（氨苄西林）以及2和3头孢曲松。
萘夫西林/苯唑西林+注射用三代头孢（感染性关节炎）
第48版《热病》指出婴儿小于3个月（新生儿），金葡、肠杆菌科、感染性关节炎，选择B族链球菌，萘夫西林/苯唑西林+注射用三代头孢。
美国外科围术期预防用药临床指南-肝移植部分
抗菌药物预防：传统的预防性方案由三代头孢（通常是头孢噻肟，因其具有抗葡萄球菌活性）和氨苄西林组成。头孢西丁联用氨苄西林舒巴坦，头孢噻肟联用氨苄西林舒巴坦联用庆大霉素。
理论基础1.青霉素结合蛋白(PBPs)：PBPs是广泛存在于细菌表面的一种膜蛋白，是β-内酰胺类抗生素的主要作用靶位。每个菌种都有一套特异的PBPs，称PBPs谱。在一种菌种中PBPs按分子量大小排序，分别称PBP1，PBP2，PBP3……PBP7，其中对细菌最重要的是PBP1-3，在不同菌种中各不相同，但其生理功能都直接影响与其结合的抗生素的抗菌活性。β-内酰胺类抗菌药物与靶蛋白青霉素结合蛋白（PBPs）结合的种类不同和结合力强弱，表现出抗菌作用强弱差异。如氨苄西林主要作用于青霉素结合蛋白4和5；亚胺培南主要对革兰阴性菌作用于PBP2，美罗培南主要对革兰阴性菌作用于PBP2与PBP3，厄他培南作用于PBP1b、PBP2与PBP3，而头孢噻肟、头孢他啶、氨曲南主要作用于PBP3。
2.可能的作用机制：双β-内酰胺类联用作用于细菌的不同类型PBPs可能会起协同作用，如氨苄西林+头孢曲松治疗粪肠球菌致感染性心内膜炎，其理论基础为序贯阻断PBPs4和5（氨苄西林）以及PBPs2和3（头孢曲松）。
详解：氨苄西林耐药的肠球菌心内膜炎，除了万古霉素＋庆大霉素，还推荐了氨苄西林＋头孢曲松，头孢曲松是相当于牺牲药。肠球菌的PBP靶位主要是4和5，而头孢主要位点在2和3，所以肠球菌对头孢天然耐药。氨苄西林是可以作用在4和5，所以是首选。而肠球菌对氨苄西林耐药的机制就是PBP靶位2和3代偿增多，使得氨苄西林更多的耗竭在了这里，对4和5的作用就不行了而导致耐药。用头孢曲松去占肠球菌PBP2和3，让氨苄西林专注打5和6的靶位来发挥作用。这是治疗氨苄西林肠球菌的联合机制，头孢曲松跟双碳的厄他培南的作用是相似的。
小结：双β方案的理论基础主要就是两个，一个是扩大抗菌谱，比如苯唑西林打金葡+头孢曲松打肠杆菌链球菌，腹透腹膜炎头孢唑林(金葡)+头孢他啶(铜绿)，脑膜炎氨苄(李斯特)＋曲松(肺链肠杆菌)；二是不同耐药机制的联合，比如铜绿用哌拉西林他唑巴坦＋氨曲南，双碳治疗CRE，以及耐药肠球菌IE的氨苄西林＋头孢曲松。例如：铜绿用哌拉他唑和氨曲南，也是针对不同的耐药机制，铜绿产的酶最多耐药机制最多。
如何看待这种用法？
评论：以上情况使用双β-内酰胺类抗菌药物是针对特殊年龄、特殊的感染、特殊部位或基于细菌耐药情况下的非常规方案，这种双β-内酰胺类联用具有一定的理论和实践基础，仍需要更多的临床数据及循证依据，因此不建议临床常规使用双β-内酰胺类，更不能随意联用。
感谢任海霞老师的指导！
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