题：EvolutionofCefiderocolNon-SusceptibilityinPseudomonasaeruginosainaPatientWithoutPreviousExposuretotheAntibiotic背景：抗菌素耐药性的出现导致了全球公共卫生紧急情况，特别是由碳青霉烯耐药革兰阴性病原体引起的医疗保健相关感染，迫切需要新的治疗方案和药物递送系统。头孢地尔是一种新型的含铁载体头孢菌素，对包括碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌在内的多种耐药细菌具有抗菌活性。头孢地尔的β-内酰胺结构与头孢他啶和头孢吡肟相似，另外其3碳侧链有一个儿茶酚类结构，该部分能结合铁并通过专门的铁转运通道促进细菌外膜的主动转运。临床分离株对头孢地尔的耐药率较低。铜绿假单胞菌对该药物的耐药性已在体外被证实，并与铁摄取途径的改变有关。1 该文章报告了在一株铜绿假单胞菌临床分离株中，在没有事先接触这种抗生素的情况下，出现了对头孢地尔的耐药性。一位有原位肝移植(OLT)病史的30岁女性在原位肝移植后一个月因急性排斥反应和胆管炎入院治疗。入院当天患者开始接受经验性抗生素治疗，用静脉注射达托霉素和美罗培南治疗脓*症。用药4天后，患者出现万古霉素耐药屎肠球菌(VRE)菌血症。因此，加用利奈唑胺共9天。住院第9天，患者接受内镜逆行胰胆管造影(ERCP)并放置胆总管支架。第二天，她出现对美罗培南耐药的铜绿假单胞菌血症（分离出P-菌株），因此将美罗培南改变为头孢洛扎/他唑巴坦和甲硝唑。她在住院的第24天再次进行ERCP，并更换了胆道支架。手术后患者出现发热，因此加用了替加环素和米卡芬净，持续1周。在进行ERCP一天后，她出现了新的VRE和PSA菌血症（分离出P-菌株），8天后在腹部MRI提示多个小肝脓肿。在住院第30天，抗生素方案改为头孢他啶-阿维巴坦、氨曲南和多粘菌素B，并决定申请使用头孢地尔。头孢地尔在基于多粘菌素的治疗的第8天开始，但在4天后由于肝酶和药敏试验结果升高而停止。图：该患者的临床时间表和抗菌方案在第一次菌血症中分离到的P-对头孢地尔敏感。然而，在P-纸片扩散试验中，在头孢地尔纸片扩散抑制区的内缘存在一个亚群。从后者分离纯化出一个菌株(P-)，用微量肉汤稀释法测定P-和P-对头孢地尔的MIC分别为2和8μg/mL。患者继续服用多粘菌素4周，头孢他啶/阿维巴坦联合氨曲南共12周，肝脓肿的MRI成像显示改善。通过对3株铜绿假单胞菌的基因组序列分析，确定所有菌株均属于ST。所有菌株均未检出获得性β-内酰胺酶。SNP比对显示与P-相比，P-有个SNPs，表明分离株之间存在一定的亲缘关系，但该患者存在显著的群体多样性。分离株P-和P-之间存在30SNP的差异，这表明在肝脓肿的范围内可能有多个亚群共存。有趣的是，在与铁获取相关的TonB依赖受体(TBDRs)基因和染色体AmpCβ-内酰胺酶基因中发现了SNPs。当与P-比较时，存在于P-和P-(PDC-)中的AmpCβ-内酰胺酶在显示出亮氨酸取代苯丙氨酸。这种替代位于YSN环附近，预计会导致底物结合口袋扩大，并与体外头孢地尔MIC升高有关。核心基因组分析还确定了两个TBDRs中的突变，这是一种与铁载体导入有关的具有β桶结构的跨膜蛋白。在铜绿假单胞菌中已鉴定出总共34种TBDR，其中PirA，PiuA及其直系同源物PiuD在实验中与体外铁载体抗生素敏感性有关。在铜绿假单胞菌PA01中，编码药物输入通道的PiuA失活导致头孢地尔最低抑菌浓度(MIC)增加16倍(0.5→8μg/mL)。在质粒上表达TBDRPirA和PiuD可恢复对头孢地尔的敏感性，分别增加4倍和64倍。TBDR的表达受sigma/antisigmafactor(PiuC)或双组分系统(PIRRs)的调节，并可被头孢地尔诱导。与敏感的P-相比，发现分离的P-在PiuD基因中缺失了一个A核苷酸，导致从氨基酸42开始错译，在89位有一个过早的终止密码子，在PirR基因中插入一个G核苷酸，导致在氨基酸有一个过早的终止密码子。预测这些提前终止密码子的存在会导致P-对头孢地尔的MIC增加，这是因为通过PiuD和PirA使头孢地尔的摄入减少。1 讨论：据我们所知，以前尚未报道过在铜绿假单胞菌临床分离株中对头孢地尔体内进化为不敏感。全基因组测序表明，该表型是由携带突变的细菌亚群驱动的，这些细菌导致导致头孢地尔输入所需的TonB依赖性外膜转运体功能丧失。在不事先接触该化合物的情况下发现对头孢地尔具有抗药性的发现令人担忧，尤其是因为该药物代表了治疗多种MDR病原体的新选择。需要进一步研究以了解以这种方式出现的抗药性是否是更普遍的现象。
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