脑卒中和血栓栓塞是房颤最严重的并发症，华法林抗凝治疗能有效降低脑卒中的风险，华法林的局限性：
①不能根据剂量预测抗凝强度；
②诸多因素(如包括食物和药物)都可影响其在体内的代谢和抗凝强度；
③维持治疗时，每月至少应测1次国际标准化比值(INR)；
④即使按时监测INR，并据此调整剂量，INR在目标治疗范围(2.0—3.0)的时间也很难超过整个疗程时间的65％；
⑤大出血并发症发生率较高，每年可达3％。
在我国，具有脑卒中高风险的房颤患者中，华法林的使用率不到20％。
新型口服抗凝药(NOAC)，包括凝血酶抑制剂——达比加群(dabigatran)和X8因子拮抗剂——利伐沙班(rivaroxa—ban)、阿哌沙班(apixaban)、依度沙班(edoxaban)等，通过与凝血酶或Xa因子可逆性结合而发挥抗凝作用。
NOAC的优点是：
①不需像华法林一样常规监测抗凝强度；
②除特殊情况(肾功能不良、高龄，低体重等)，一般治疗人群不需要调整剂量；
③口服后吸收快，血药浓度较快达到峰值并发挥抗凝作用；
④半衰期较短，停药后抗凝作用消失较快；
⑤不受食物影响。
新型口服抗凝药的药理学特点：目前可用于临床的NOAC有2类：直接凝血酶抑制剂(DTI，如达比加群)和Xa因子抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班)。
DTI与凝血酶结合，阻断凝血酶转化纤维蛋白原为纤维蛋白的功能而发挥抗凝作用。此外，DTI能阻断凝血酶介导的V、Ⅷ、Ⅸ因子激活过程而增强其抗凝作用。DTI还能阻断凝血酶介导的血小板活化，抗纤溶作用和炎症过程。
沙班类NOAC直接作用于Xa因子，抑制其在凝血过程中的作用。
临床使用的达比加群酯(dabigatranetexilate)是一种无活性的前体药，口服吸收后在血浆和肝脏经酯酶水解完全迅速地转化为具有活性的达比加群。
沙班类NOAC本身均具有活性，而非前体药物。
在NOAC吸收、代谢和清除过程中除肾脏外，肠道P-糖蛋白转运体，肝脏细胞色素P系统具有重要意义。
?所有NOAC在吸收和经肾脏清除过程中均与P一糖蛋白转运过程有关。
?沙班类NOAC在肝脏代谢过程中均不同程度地依赖于细胞色素P系统;
?达比加群酯在肝脏的代谢不经过细胞色素P系统。
决奈达隆，部分抗真菌药，人类免疫缺陷病*(HIV)蛋白酶抑制剂，利福平和部分抗癫痫药对某些NOAC的血药浓度有显著影响，尽可能不要合用。
阿托伐池汀、维拉帕米、奎尼丁、胺碘酮、环孢素、克拉霉素、红霉素、抗酸药(质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂)对某些NOAC的血药浓度也有一定程度影响，合用时可根据情况考虑调整剂量。
影响药代动力学的因素：
(1)年龄：在年龄75岁的正常人血药浓度．时间曲线下面积(AUC)值较年轻人组增加41％。
(2)性别和体重:现有研究未发现性别对NOAC的药代动力学参数;体重对药代动力学无明显影响。
(3)种族：亚洲人达比加群血药浓度较非亚洲人高25％。而在沙班类NOAC的研究中，未发现药代动力学的种族差异。
(4)肾功能：肾脏是所有NOAC清除的重要途径。因此，肾功能不良将对药代动力学产生明显影响，大约1／3的利伐沙班以原形从肾脏排出，当肾功能轻度损害，即血清肌酐清除率(CrCl)为50～80ml／min时，AUC为正常组的1．4倍，中度损害(CrCl：30—49ml／min)时AUC为正常组的1.5倍，重度损害(Crcl：15—29ml／min)时AUC为正常组的1.6倍。肾功能损害程度是决定是否使用NOAC和选择合适剂量的重要因素。
(5)肝功能：肝脏是现有4种NOAC在体内代谢的重要途径。20％达比加群酯、65％利伐沙班、73％阿哌沙班，50％依度沙班经肝脏代谢。除达比加群酯外，肝脏细胞色素P3A4参与了其他3种NOAC的代谢。肝功能障碍将对药代动力学产生明显影响，轻度肝损害者(Child-PughA级)口服利伐沙班后，AUC为正常对照的1.2倍。中度肝损害者(Child-PughB级)AUC为正常对照的2.3倍，并且清除半衰期将延长2h。在肝损害的患者，肾脏的药物清除率也降低。血清白蛋白减少，将使血中非结合的药物增加。因此，对合并凝血功能障碍，腹腔积液或ChildPughB或C级的患者，NOAC应视为禁忌(注：Child—Pugh评分系统根据肝性脑病、腹腔积液、血清白蛋白、胆红素及凝血酶原时间异常程度评分，总分为15分。A级为5—6分，B级为7—9分，C级为10～15分，目前在药代动力学研究中较常用)。
新型口服抗凝药的疗效和安全性评价：
NOAC疗效肯定：
①降低所有脑卒中和体循环栓塞19％(相对危险度0．81，95％Cl0．73—0．91，P0．)；
②缺血性脑卒中发生率降低8％，但差异无统计学意义(相对危险度0。92，95％C10．83—1．02，P=0．10)，说明NOAC对缺血性脑卒中的疗效不劣于华法林；
③全因死亡下降10％(相对危险度0．90，95％C10．85～0．95，P=0．)。
安全性评估：
所有NOAC大型临床试验的结果均显示，与华法林比较，NOAC的颅内出血和出血性脑卒中风险较低，颅内出血风险下降52％，出血性脑卒中下降51％，大出血下降14％，胃肠道出血增加25％。
新型口服抗凝药预防房颤患者脑卒中的临床应用：
适应证：目前推荐选用CHA2DS2-VASc评分系统对房颤患者脑卒中风险进行危险分层，对评分≥2或有脑卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)病史的患者，应考虑抗凝治疗。房颤的类型(阵发性、持续性或永久性)与脑卒中风险无关。
I类：(1)CHA2DS2-VASc评分≥2或有脑卒中或TIA病史，在充分风险评估并与患者沟通后可选择：①华法林(INR2.0—3.0)(A)；②达比加群(B)；③利伐沙班(B)；④阿哌沙班(B)。(2)有抗凝治疗适应证，在使用华法林治疗时难以使INR达到目标治疗范围(2.0-3.0)或不能常规监测INR(每月至少1次)，或华法林严重不良反应，可选用NOAC(B)。(3)定期再评估脑卒中和出血的风险及药物的副作用，并据此调整原抗凝治疗方案(c)。
IIa类：有抗凝治疗适应证颅内出血风险较高的患者，可选用NOAC(B)。
Ⅱb类：①有抗凝治疗适应证总体出血(包括胃肠道出血)风险较高者，可选用阿哌沙班(B)；②对CHA2DS2-VASc评分为1的患者如果要选用抗凝治疗(注：此类患者也可选择不用抗栓治疗或仅用阿司匹林治疗)可选择阿哌沙班(B)。
Ⅲ类：①服用华法林后，INR控制较好，且无明显不良反应，应推荐继续使用华法林而无必要更换为NOAC(C)。②对严重肾功能损害(CrCI15ml/min)者，不应使用NOAC(C)。
新型口服抗凝药的剂量：
新型口服抗凝药治疗的启动：
(1)用药前准备：①在启动NOAC治疗前应仔细评估抗凝治疗的适应证，获益和出血的风险，并与患者充分沟通；②大多数房颤患者可能合并高血压、糖尿病或冠心病，应了解患者目前用药状况，注意有可能发生的药物相互作用对用药的影响；③血红蛋白、肾功能和肝功能用药前的基础值；④患者教育：包括抗凝治疗的必要性和出血风险，NOAC的一般知识和服用期间注意事项；⑤对合并胃肠道疾病(如消化性溃疡)患者决定是否使用质子泵抑制剂(PPI)。
(2)改善患者的依从性
(3)安排随访
新型口服抗凝药与其他抗血栓药的替换治疗：
(1)NOAC替换华法林或肝素：当INR2.0时，应立即开始NOAC的治疗。当INR2.0—2.5时，可第2天开始NOAC治疗。如果INR2.5，应根据INR的实际值和华法林的半衰期(36-42h)估计INR降到2.5以下所需时间，并根据再次测定的INR值决定NOAC开始治疗的时间。
(2)NOAC替换肝素或低分子肝素：静脉使用肝素停用后即可开始NOAC治疗，因肝素半衰期较短(2h左右)，如果合并肾功能衰竭应注意，肝素清除时间将延长。对已使用低分子肝素者，可在预期下次使用低分子肝素的时间开始NOAC治疗。
(3)华法林替换NOAC：口服华法林需等待5-10d，INR才能达到目标治疗范围(2.0～3.0)并且个体差异并较大。因此，华法林应与NOAC重叠使用一段时间，直到INR达到目标治疗范围，才停用NOAC。不推荐给予华法林负荷剂量。NOAC，特别是Xa因子抑制剂可能对INR值有一定影响，因此应在下一次NOAC服用前取血测INR。已停用NOAC单独使用华法林时应在停NOAC24h后再测1次INR，以保证华法林单独使用的抗凝强度已达到目标治疗范围(INR2.0～3.0)。
(4)肝素和低分子肝素替代NOAC：停用NOAC后，在原计划下一次使用NOAC的时间，即可开始使用肝素或低分子肝素。
(5)NOAC不同种类的替换：在计划下一次服用原使用的NOAC时，即可开始服用更换的另一种NOAC，停用原使用的NOAC。
(6)阿司匹林或氯吡格雷和NOAC的替换：停用阿司匹林或氯吡格雷后，即可开始使用NOAC。
新型口服抗凝药漏服、过量的处理：
(1)漏服：漏服1次NOAC，下次服药无需采用双倍剂量。如果采用每天服2次的NOAC，漏服后6h内可补充漏服的剂量。如果已超过6h，无需补服，按原计划服下一次药。如果采用每天服1次的NOAC，漏服后12h内可补充漏服的剂量，如果已超过12h，无需补服，按原计划服下一次药。
(2)过量：如果1次误服双倍剂量，停服1次即可，如果超服剂量很大或不确定，必要时应住院，按药物过量和中*处理，密切观察和处理药物可能导致的出血并发症。
新型口服抗凝药抗凝治疗的出血并发症：
出血是所有抗凝药物不可避免的不良反应。与华法林相比，NOAC导致的危及生命的出血，如颅内出血等显著少于华法林。但胃肠道出血并不少见¨“。目前尚无NOAC特异性拮抗剂逆转NOAC的抗凝作用。临床现有的凝血实验室检测方法有助于判断NOAC抗凝作用的存在，但仍无快速定量的检测手段。输入新鲜冰冻血浆中的凝血因子可以与血浆中存在的大量游离NOAC结合，从而减弱NOAC的作用。NOAC的半衰期较短，也有利于对出血并发症的处理。
(1)凝血实验检测指标的应用：使用NOAC并不需要常规监测凝血的实验室指标。但在下列情况下，凝血的实验室指标有助于临床决策：①严重出血；②血栓栓塞事件；③急诊外科手术；④肝、肾功能不良；⑤怀疑药物过量；⑥怀疑药物间相互作用而影响抗凝治疗的疗效和安全性。服用NOAC后，血药浓度对凝血指标有明显影响。根据药代动力学参数可推算取血标本的时间是峰值或谷值血药浓度的时间。活化部份凝血活酶时间(aPTT)延长可定性反映血中存在达比加群。凝血酶原时间(PT)延长可定性地反映血中存在利伐沙班或其他Xa因子抑制剂。目前尚无临床实用的检测方法用于定量分析凝血酶活性和Xa因子活性受抑制的强度。INR不能用于监测服用NOAC的患者。
凝血实验室指标的临床应用价值见上表
(2)出血并发症的处理：对非致命性出血，常规的支持治疗包括局部压迫止血、外科手术止血、输液和输血等。应当注意合并用药(如抗血小板药，非激素类抗炎药等)加重出血风险的作用。NOAC半衰期较短，一般在停药后12-24h，体内凝血系统功能恢复正常。对肾功不良的患者，需要较长时间，如服用达比加群：肾功能轻度损害(CrCl为50-80mL/min)恢复时间延长到24～36h；中度损害(CrCl为30-50ml/min)，恢复时间为36—48h；重度损害(CrCl≤30ml/min)，恢复时间将延长到48h以上。在选择血液透析治疗时，这是应考虑的一个重要因素。等待药物从体内自行排除后凝血系统功能恢复，或是采用血液透析加快药物的清除，这应根据患者出血的严重性、肾功能、药物清除所需时间等综合因素来决定。对Xa因子抑制剂来说，血液透析并不能明显降低血药浓度，因为它们与血浆蛋白的结合率很高。
目前尚无特异性对抗剂，以逆转NOAC的抗凝作用。因此对致命性出血，在上述一系列支持治疗的基础上，如果仍需要迅速止血，可使用凝血酶原复合物浓缩物(prothrombin