写在最前面：本文主要介绍了各种新型治疗药物的风险，同时由于部分药物临床应用时间短，缺乏更多的数据，还需要更多实践总结。但要注意的是，所有的药物都有可能存在不良反应，而疾病控制不佳、病情进展，也会带来狭窄梗阻、瘘、腹腔脓肿甚至穿孔等并发症。因此制定方案时，我们需要权衡药物的疗效，和潜在的不良反应，先前的药物治疗选择和效果，以及是否存在肠道外的并发症或其他共患疾病，鼓励医患共同参与重要治疗决策的选择。
IBD治疗迎来了全新的“生物制剂时代”，包括英夫利昔单抗、阿达木单抗、维得利珠单抗、乌司奴单抗等，以及口服小分子制剂（托法替尼）。
随着新型生物制剂的到来，人们在免疫学、安全性和副作用方面的顾虑也在增加。如何安全有效地应用生物制剂、监测和预防副作用发生，是IBD保卫战决胜的关键。
QA问
我用了生物制剂后出现抗药抗体的概率高吗？
“免疫原性”是指人体对药物产生抗体，这些抗药抗体会导致药物被清除，增加输液反应风险，影响临床疗效。如果在使用生物制剂的同时使用免疫调节剂，可以减少免疫原性的发生。
1.抗TNF单抗和多项免疫反应相关，包括体液免疫原性、银屑病、狼疮样反应以及神经组织脱髓鞘反应。
2.维得利珠单抗的免疫原性发生率低，治疗52周后的免疫原性发生率为4%，并不会随暴露时间延长而增加，但如果药物中断16周后再使用，免疫原性会增加。同时使用免疫调节剂，可减少药物抗体的形成率。
3.乌司奴单抗治疗克罗恩病的研究发现，44周的抗药抗体形成率为2.3%。
4.现阶段暂时还没有关于托法替尼的免疫原性的报道。
答
QA问
治疗过程中如果出现药物抗体，该怎么办？
如果患者对单克隆抗体产生抗药抗体，我们建议按抗体浓度分为高浓度和低浓度进行分层管理(见表1)。
在抗体浓度低的情况下，如果先前未使用免疫调节剂，我们会添加免疫调节药物，如果已经接受免疫调节治疗，则可以增加生物制剂用药剂量或减少给药间隔时间。
如果是高浓度抗体，建议停用该抗TNF单抗，转换其他生物制剂治疗。
表1免疫相关并发症及推荐的管理策略
答
QA问
生物制剂会影响免疫系统，那我会得其他免疫方面的疾病吗？
1.银屑病
抗TNF是导致的银屑病病变的发病率约为0.6%–5.3%，CD可能会更容易发生。最常受影响的部位是掌跖（手掌和足底部）、头皮和耳部，可以在治疗期间的任何时候发生。当尝试使用另一种抗TNF制剂时，同样的反应也会复发。
维得利珠单抗、乌司奴单抗和托法替尼还没有相关报告。其中，乌司奴单抗已获得FDA批准用于斑块状牛皮癣和银屑病关节炎的治疗，而FDA批准的托法替尼的适应症也有银屑病关节炎。
2.狼疮反应
抗TNF药物引起的狼疮反应发生率约1%，按临床表现分为2种，包括皮肤型（颧骨皮疹、光敏皮疹、紫癜和脱发，抗核抗体和抗双链DNA抗体阳性）和完全型（自身抗体，皮肤表现，加上其他皮肤外受累，如浆膜炎、关节炎、肾脏异常等）。
维得利珠单抗和乌司奴单抗在既往临床试验中，各发生1例皮肤狼疮，乌司奴单抗导致的皮肤狼疮在药物再次使用后复发。迄今为止，尚无使用托法替尼治疗导致药物性狼疮的临床报告。
3.脱髓鞘反应
抗TNF治疗致神经组织脱髓鞘反应的确切发病率和发病原因尚不清楚。这些脱髓鞘反应主要影响中枢神经系统，通常在停药后消失；但是，也有文献报道病情加重。
文献报道，在先前使用过3种抗-TNFs制剂的CD患者中，出现了由乌司奴单抗引起的中枢神经系统脱髓鞘的病例。维得利珠单抗和托法替尼尚无脱髓鞘的病例报道。
答
QA问
治疗过程中如果出现上述的情况，该怎么办？
治疗前注意记录既往的生物治疗史和抗体形成史，还应注意合并的免疫性疾病，如银屑病、狼疮或多发性硬化症。
在评估和治疗狼疮样反应和新出现脱髓鞘反应期间应控制使用抗TNF治疗(见表1)。仅停用有问题的药物可能只能得到数周至6个月的改善，因此应立即考虑寻求专业的帮助（例如，狼疮的风湿病学，脱髓鞘的神经病学），可能需要同时使用免疫抑制来治疗严重的脱髓鞘。同时，考虑将治疗方案改变为非抗TNF的治疗。
在抗TNF情况下治疗银屑病病变的策略：根据疾病程度和发病部位使用局部类固醇、维生素D类似物、角质层分离剂和紫外线光疗(见表1)。病变占全身表面积5%，患者可耐受，病变范围不迅速扩大者，可配合皮肤科局部治疗。但是仅局部治疗只有在少数情况下是有效的，在这些情况下，加用甲氨蝶呤可能是有益的。严重（≥5%全身表面积、不能耐受或迅速扩大）或难治性银屑病可能需要停止抗TNF治疗，转换使用已经被用于银屑病皮损治疗的乌司奴单抗，同时加用甲氨蝶呤。
表1免疫相关并发症及推荐的管理策略
答
QA问
用生物制剂期间，还可能有什么其他副作用？
如抗TNFs引起的肝酶异常，其中部分可能与自身免疫性肝炎有关，除自身免疫性肝炎外，抗TNF引起的肝酶异常通常是自限性的。
抗TNF血液系统最常见的并发症为中性粒细胞减少症，接受抗TNF治疗的患者中有0.6%–5.7%发生中性粒细胞减少症，由于症状轻微且短暂，抗TNF诱导的中性粒细胞减少症很少需要停药。
接受维得利珠单抗治疗的患者可见到伴有肝脂肪变性的肝胆相关并发症，但孤立的肝酶异常与安慰剂组无差别，不会导致维得利珠单抗停药。在维得利珠单抗的临床试验中未观察到血液学异常。
在乌司奴单抗或托法替尼治疗的患者中未观察到明显的肝酶异常。托法替尼试验中2名基线中性粒细胞计数低的治疗受试者出现了绝对淋巴细胞数减少症；与安慰剂相比，托法替尼治疗者更常出现血脂异常，如总胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)水平增高，这些增加通常出现在治疗的前4周，并在治疗3个月后趋于稳定，与心血管事件无关。托法替尼治疗者的肌酸激酶升高比率也较高，但没有并发肌病或横纹肌溶解症。
答
QA问
我该怎么预防和处理这些副作用？
注意既往血液学异常病史；治疗前基线实验室资料应包括全血细胞计数、肾功能和肝功能。开始使用托法替尼的患者，还需记录基线血脂水平。非常规检测肌酸激酶水平。
在常规治疗期间，定期进行血液学、肾功能和肝功能检查。
接受抗TNF治疗的患者，仅出现低于两倍上限的转氨酶异常，可以继续治疗并持续观察(见表2)。如果转氨酶大于此临界值，需要评估有无病*性肝炎或自身免疫性肝炎，并先控制使用抗TNF治疗。
如果自身免疫性肝炎被确诊，停止使用该药物。其他生物制剂和小分子药物，作者则建议继续使用并持续观察，如果肝功能恶化，应咨询肝病专家。
鉴于临床研究中描述的托法替尼使用后血脂异常发生的概率和速度，建议每月监测血脂。12周后持续升高应进一步评估并考虑辅助他汀类药物或替代疗法。
表2与药物相关的代谢异常和管理建议
答
原文标题：APracticalGuidetotheSafetyandMonitoringofNewIBDTherapies
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