前言
免疫治疗极大地改善了原发性肝癌患者的预后，但免疫疗法单药有效率仍不高，探索最佳联合治疗策略是临床研究的努力方向。
细胞因子诱导杀伤性细胞（CIK细胞）是一种非特异性的过继免疫疗法，其已被广泛研究用于治疗临床肿瘤患者，已有许多临床试验证明CIK细胞免疫治疗在肝癌治疗中的可行性和有效性。
近日，医院第五医学中心陆荫英教授团队在OncoTargetsandTherapy发表文章，报道了2例靶向CIK细胞治疗序贯单药PD-1抑制剂治疗原发性肝癌达完全缓解（CR）的病例。
病例简介
01
病例一
男性，75岁，既往病史：乙肝、冠心病、房颤。
年10月
患者因腹胀就诊，查腹部增强MRI示：肝多发占位，部分融合，考虑为肝癌。化验AFP正常范围内，CA.26ng/ml↑。
肝穿活检病理提示：肝内胆管细胞癌，低分化，muc-1(+)。确诊为“1.原发性肝癌T2N0M0II期，2.乙型肝炎肝硬化代偿期，3.心律失常-房颤”。
年11月、年1月
行TACE治疗，期间联用瑞戈非尼抗肿瘤治疗2个周期（6周）后诱发严重房颤发作，停用靶向药物。
年3月
因疾病进展（原病灶增大，且出现新发病灶）入组我科临床试验“双抗靶向活化CIK细胞治疗进展期肝癌的随机、对照II期临床研究”（NTC），予以双抗靶向活化CIK（muc-1）治疗4周期，年8月19日复查CA恢复正常，RECIST标准评效疗效：疾病稳定（SD），mRECIST标准评效疗效：部分缓解（PR），肿瘤活性部分明显减少。
年10月
腹部MR示S5、S6病灶较前明显增大，原ICC肿瘤病灶继续坏死吸收。化验AFP.3ng/ml↑，退出临床试验。行超声引导下肝癌微波消融术+肝穿活检术，术后病理：肝内肝细胞-胆管细胞混合型癌，中分化。免疫组化：GPC-3(+)。
术后肝部病灶消融彻底，但患者出现肝脓肿，经抗炎、引流等积极治疗2月余后，肝脓肿痊愈，肿瘤完全坏死。复查AFP.1ng/ml。
年2月
复查腹部增强MR示：肝内原ICC结节基本消失，肝右叶新增2处结节，考虑活性灶，疾病进展（PD），化验AFPng/ml，继续予以双抗靶向活化CIK（GPC3）治疗5周期，最佳疗效SD。
年12月肝部病灶明显增大，且出现新发病灶，化验AFP明显升高ng/ml↑，评效PD。行第三次肝穿活检术，术后病理：肝细胞癌，中分化。年12月22日行TACE。后因新冠肺炎疫情未再复查及治疗。
年4月
查腹部MRI提示肝内肿瘤进展明显，AFPng/ml↑。年4月26日始予以单药PD-1抑制剂（替雷利珠单抗注射液）。
年7月16日（4周期）
评效PR，AFP降至8.7ng/ml。
年10月
评效CR。目前患者仍行信迪利单抗注射液免疫治疗中，维持CR，耐受性良好（图1~图2）。
图1患者PD-1抑制剂治疗期间影像学变化
图2治疗示意图
02
病例二
女，65岁，既往病史：高血压病、2型糖尿病。
年7月
医院确诊肝癌并行肝癌射频消融术。
年2月及4月
医院因肝癌复发行介入治疗。
年9月
就诊于我科，腹部影像学结果提示：肝内多发活性病灶。9月12日行微波消融治疗。术后肝部病灶消融彻底。
年9月
复查影像学结果示：肝内新发多发活性病灶。化验AFP.2ng/ml↑。
9月11日行微波消融减瘤术+肝脏穿刺活检，术后病理结果示：肝细胞癌，中分化。免疫组化：GPC-3(+)。
确诊为“1.原发性肝细胞癌，2.乙型肝炎肝硬化，3.高血压病，4.2型糖尿病”。
年10月至年3月
患者入组临床试验“双抗靶向活化CIK细胞治疗进展期肝癌的随机、对照II期临床研究”（NTC），予以双抗靶向活化CIK（GPC-3）治疗。期间RECIST标准评效疗效：SD，mRECIST标准评效疗效：SD（图3）。
图3CIK细胞治疗期间影像学变化
年3月、6月
年3月疾病进展出组，年3月、6月分别行介入治疗。
年8月
腹部影像学结果示：肝内多发活性病变，部分较前稍增大、部分新发。化验AFP.4ng/ml↑。评效：PD。
8月18日予以输注PD-1抑制剂（信迪利单抗注射液）。
年9月
因出现免疫性腮腺炎暂停第2周期PD-1抑制剂，给予激素冲击治疗后好转。
年10月13日（1周期）
评效PR，化验AFP降至13.88ng/ml。
年12月26日（4周期）
评效CR，化验AFP3.38ng/ml。
目前患者仍行信迪利单抗注射液免疫治疗中，维持CR，耐受性良好（图4）。
图4PD-1抑制剂治疗期间影像及AFP变化
靶向CIK细胞治疗
如何更加精准有效
我中心开展的“双抗靶向活化CIK细胞治疗进展期肝癌的随机、对照II期临床研究”（NTC），是利用化学方法将靶向癌细胞相关抗原MUC1/GPC3的抗体和可识别T细胞的CD3抗体偶联起来，从而形成一个特殊的双特异性抗体，达到辅助T细胞杀伤癌细胞的目的。
靶向活化CIK细胞治疗肝癌取得了良好的疗效和安全性。在年3月我们给予病例1患者CIK（MUC-1）治疗4周期后，部分肝内胆管细胞癌减少，新发肝细胞癌，形成肝内肝细胞-胆管细胞混合型癌。
此时免疫组化结果提示GPC-3阳性，故消融减瘤术后，予GPC-3双特异性抗体增强CIK杀伤能力，继续CIK治疗10个月。年12月肝内胆管细胞癌已几乎治愈。
病例2患者经过CIK（GPC-3）治疗，病情稳定长达17个月。说明了双靶向活化CIK治疗进展期肝癌的有效性，而治疗过程中不良反应可控，未出现3级以上不良反应，常见不良反应为发热。
肿瘤免疫微环境重塑
助单药PD-1治疗肝癌
两个病例患者在双靶向CIK治疗出现疾病进展后序贯单药PD-1抑制剂治疗，疾病均达到了CR，即靶向活化CIK治疗序贯PD-1抑制剂治疗在这些患者中产生良好且持久的临床反应。该治疗方案的抗肿瘤反应的确切机制尚不清楚，但我们推测，几个潜在的因素可能发挥作用。
第一，CIK除了增加肿瘤微环境中的T淋巴细胞数量外，还为现有的肿瘤渗透T细胞提供细胞因子，可以增强其功能，克服免疫逃逸机制，最终改善了肝癌免疫微环境，有利于抗肿瘤反应。
第二，CIK细胞与抗PD-1抗体可能具有协同作用。抗PD-1抗体可以阻断PD-1信号通路，阻止肿瘤细胞发生免疫逃逸，从而协同增强T细胞的对肿瘤细胞的识别及杀伤作用。
第三、CIK治疗可能使人体某些重要的抗肿瘤免疫细胞增加，提高抗PD-1抗体治疗的疗效并逆转其耐药性。在报道的两例患者中，都观察到了CIK治疗期间T淋巴细胞百分比、CD8+T细胞百分比的上升，CD4+T细胞百分比、CD4+/CD8+T细胞比值的下降，这些细胞在先天抗肿瘤免疫调节中起着核心作用。CIK治疗之后，杀伤肿瘤的直接效应细胞CD8+T细胞比例上升，在此基础上使用PD-1抑制剂，阻断T细胞的抑制信号，可能是CIK治疗序贯PD-1治疗取得较好疗效的原因之一。
未来可期
免疫微环境重塑或可治愈肝癌
两个病例均从双靶向活化CIK治疗中获益，且序贯PD-1抑制剂后疗效非常好，几乎达到治愈。也就是说免疫微环境重塑或可治愈肝癌，这给我们未来肝癌的治疗带来了一个新的思路，值得我们进一步探索。
医院第五医学中心即将开展“靶向活化CIK细胞与PD-1单抗续贯治疗进展期肝癌的II期单臂临床研究”，即：靶向活化CIK治疗4个周期后，静脉回输PD-1单抗，每3周为1周期，共4个周期。
如需咨询或入组本研究，可拨打-转。
专家介绍：陆荫英
医院第五医学中心-肝脏肿瘤科主任
北京大学医学部特聘专家
擅长：各种肝病诊疗，主攻肝脏肿瘤局部消融、生物免疫治疗、分子靶向治疗及个体化精准治疗。
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