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间充质干细胞局部注射治疗克罗恩病肠道狭窄：I-II期研究获得积极结果
文献来源:JCrohnsColitis.Mar14;16(3):-
特别声明:本文属于医学专业文章，仅供医疗专业人员学术交流。不适合作为非专业人士疾病教育或科普用途。既往的观点与实践：肠管纤维化，是炎症性肠病[IBD]的常见并发症（特别是克罗恩病[CD]），会导致肠腔狭窄和肠梗阻。
肠腔狭窄的治疗手段比较有限，通常选择肠道切除或狭窄成形手术，此外部分患者可以通过内镜下球囊扩张[EBD]治疗。
但目前的研究显示，最初内镜下球囊扩张治疗成功的患者，后续仍需要多次扩张或手术切除。
药物治疗似乎对肠腔狭窄的效果有限。有研究显示内镜下球囊扩张[EBD]后，在狭窄部位注射激素或抗-TNF药物，并没有显著后续的治疗结果。
CD的纤维化狭窄通常是慢性炎症导致的结果，最近越来越认识到，抗炎药物本身不足以控制或逆转CD纤维化。
这可以解释为什么狭窄肠段局部注射抗炎药物没有明显的获益。
间充质干细胞[MSCs]具有很强的抗炎和抗纤维化特性，理论上可能会改善CD狭窄部位的炎症和纤维化，但之前从未进行过局部注射治疗。
因此，有必要评估MSC局部注射治疗CD狭窄的安全性和有效性。
存在的问题:
CD肠道纤维化和狭窄通常被认为是不可逆的，具有很高的治疗难度。
间充质干细胞[MSCs]具有抗炎和抗纤维化特性，可能成为CD狭窄的潜在治疗方法。
这项研究有什么新发现:
这是一项I-II期开放标签临床试验，纳入肠道狭窄的CD患者，要求狭窄长度小于5cm但内镜无法通过。
使用同种异体骨髓来源的MSC，内镜下注射到狭窄病变部位的4个象限。
对所有患者进行随访，每次随访时评估不良事件和临床评分。在基线、第12周和第48周进行内镜和磁共振肠造影检查。
CD狭窄的主要疗效判断标准，是MSC治疗后第12周狭窄完全解决[肠镜可以通过]或部分解决[肠腔直径增加]。
次要疗效标准，是MSC治疗后第48周的狭窄评估，和第12-48周临床评分的变化。
研究共纳入10名CD患者进行了11次内镜下MSC局部注射，其中3处原发性狭窄和7处吻合口狭窄（其中一处狭窄注射了两次MSC）。
1.安全性：
研究结果显示，内镜下MSC注射是安全的，没有发现直接的副作用。整个随访期间中无患者出现脓肿或瘘管。
5例患者报告了住院治疗，包括：1例因疾病突然发作，4例患者出现肠梗阻（1例接受手术）。1名患者诊断出基底细胞癌[治疗后第24周]，随后被完全切除。
2.疗效
内镜下MSC局部注射12周后，5名患者肠道狭窄消退，其中2例患者狭窄完全消退，3名患者狭窄部分消退。1例患者由于准备不足未测量狭窄处肠腔直径。
随着时间推移11次MSC注射后，7例患者接受了第48周的重新评估（其余3例患者1例手术，1例内镜扩张两次，1例失访），其中4名患者狭窄完全消退。
下图可以直观显示第0周、第12周和第48周狭窄部位的肠腔直径、CD阻塞评分和狭窄近端肠道扩张的变化。
两名内镜应答的患者，磁共振肠造影T2显示黏膜下水肿消失。
总之，这项研究提示肠道狭窄处局部注射MSCs治疗狭窄型CD，具有良好的耐受性，很可能存在潜在获益。
启示和影响
临床研究已经证明，静脉或局部间充质干细胞（MSC）治疗CD肛周瘘管具有良好的疗效和安全性。
这项研究进行了进一步探索，评估了局部间充质干细胞（MSC）注射治疗CD狭窄的疗效和安全性。
结果显示狭窄处局部MSC注射在短期内耐受性良好，未报告肠穿孔、脓肿或新发腹腔内瘘等并发症。
部分CD狭窄患者在局部MSC注射后报告了肠梗阻，可能与MSC注射后疗效不足有关。
在没有对照组的情况下，本研究难以评估MSC局部注射治疗CD狭窄的疗效。主要是不能排除在某些患者肠腔直径增加是否与CD药物治疗有关。
然而，这项研究评估了24至48周是否需要再次干预[球囊扩张或手术]，这被认为评价CD狭窄的疗效是合适的，只有2名患者[20%]需要进一步的内镜或手术干预。
这实际上与内镜下球囊扩张（EBD）治疗CD狭窄的效果非常接近，因此MSC局部注射对于有症状的CD狭窄的疗效，的确令人鼓舞。
内镜下球囊扩张（EBD），意味要机械拉伸和撕裂富含胶原蛋白的纤维组织，可能造成炎症、水肿、进一步纤维化和瘢痕组织形成，导致进一步的组织损伤。
因此内镜下球囊扩张（EBD）和MSCs局部注射联合治疗可能是有益的，可以防止再次形成瘢痕。
事实上，除了已知的抗炎特性外，MSCs还通过不同信号通路发挥作用，包括释放抗纤维化分子从而发挥抗纤维化作用。
在动物模型中，已观察到MSC培养上清可预防食管和直肠内镜黏膜下剥离术[ESD]后食管狭窄，具有抑制炎性细胞浸润、肌成纤维细胞活化、纤维积累和固有肌层生长的作用。
最近，在小鼠肠道炎症模型中，也观察到MSC对于CD相关肠纤维化预防或治疗的作用。
虽然用MSCs进行预防性治疗可以抑制纤维化蛋白的表达以及纤维化组织的积累，但使用MSCs作为治疗性治疗可以逆转已建立的肠道纤维化。
在小鼠中，MSC可以下调纤维化因子[如IL-1β、IL-6和IL-13]的分泌，并上调抗纤维化因子[如IL-10]分泌，降低上皮细胞-间质转化[肠纤维化中成纤维细胞来源]，并抑制TGF-β/Smad信号通路[CD肠纤维化相关最重要信号通路]，这使MSC成为一种很有希望的CD狭窄辅助治疗方案。
总之，这项研究显示但在内镜无法通过CD肠腔狭窄处局部注射MSC，在短期内具有良好的耐受性。
内镜下球囊扩张（EBD）与MSC局部注射相结合，可能为CD肠道狭窄和纤维化的治疗提供了一种有希望的疗法。
（本文仅供个人学习）
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